非酒精性脂肪肝病通常被认为与肥胖有关，然而，越来越多研究发现NAFLD也出现在体重正常甚至瘦人人群中。NAFLD患者体重指数（BMI）正常，被定义为“代谢不健康的正常体重”（非肥胖型）NAFLD。在西方受试者BMI <25kg/m2，而东方受试者BMI<23kg/m2这类人群中发生的NAFLD称为瘦型NAFLD（lean-NAFLD）。目前全球 NAFLD人群中非肥胖NAFLD的发病率为36-45%，瘦型NAFLD为7-23%。东方国家瘦型NAFLD的发病率远高于西方国家。尽管此类患者并不肥胖，但其代谢综合征和代谢性疾病的易感性与肥胖型NAFLD相似，甚至预后更差。因此进一步揭示瘦型NAFLD的发病机制，寻求新的防治靶点对中国人口肝脏健康具有重大的意义。
2022年3月31日，重庆医科大学阮雄中教授和陈压西教授团队在美国胃肠病学会主办的国际学术期刊Cell Mol Gastroenterol Hepatol杂志，以封面文章发表了题为“Macrophage SCAP Contributes to Metaflammation and Lean NAFLD by Activating STING-NF-κB Signaling Pathway”的研究论文，深入阐述了巨噬细胞内胆固醇敏感器SCAP介导的瘦型NAFLD的发病机制。
研究团队利用富含胆固醇的培根（Paigen）饮食成功诱导了小鼠瘦型NAFLD模型。在瘦型NAFLD小鼠体内，研究人员观察到严重的全身以及肝脏和脂肪组织为代表的器官局部代谢性炎症，这与巨噬细胞内固醇结合蛋白裂解激活蛋白（Sterol Regulatory Element Binding Protein Cleavage-Activating Protein, SCAP）异常增高有关。在分析肝脏和脂肪细胞代谢特征后发现：巨噬细胞SCAP介导的代谢性炎症促进脂肪脂质分解，导致脂肪组织储脂能力降低，大量脂质通过血液转运到肝脏；同时肝脏摄取及内源性合成的脂质增加，进而导致肝脏脂质沉积，发生瘦型NAFLD。这些现象在巨噬细胞特异性SCAP敲除小鼠中被有效改善。
进一步，研究团队探究了巨噬细胞SCAP引起代谢炎症的机制。在筛选了多种与炎症激活相关的通路之后，研究人员将目光锁定到了机体固有免疫及抗病原微生物感染的重要分子STING/TBK1信号通路。当机体摄入过量的胆固醇时，脂质代谢信号通路与固有免疫信号通路相互串扰，构成一种保守的调节机制：SCAP蛋白携带STING异常转位到高尔基体，招募TBK1并其磷酸化，随后进一步磷酸化IKK及P65，激活NF-κB炎症信号通路。这一发现明确了巨噬细胞SCAP对STING/TBK1/NF-κB信号的调节在瘦型脂肪性肝炎中的重要作用，为防治脂肪肝提供了新的靶向策略。
该研究引起了国内外相关领域研究者的关注，被Cell Mol Gastroenterol Hepatol杂志作为封面文章发表。印第安纳大学医学研究中心Gianfranco Alpini教授在该杂志同期发表了同行评议。Gianfranco Alpini教授充分肯定了本研究工作的创新性及临床意义，并期待研究团队后续更多更好的工作发表。
本研究工作在重庆医科大学脂质研究中心、脂糖代谢性疾病重庆市重点实验室完成，由阮雄中教授指导，陈压西教授、李丹阳副教授为共同通讯作者，黄鑫宇博士、姚盈程硕士及侯晓俐硕士为共同第一作者。多年来，在阮雄中教授的带领下，重庆医科大学脂质研究中心一直围绕脂代谢紊乱与器官损害开展深入的研究，提出了 “脂质二次异常转运和分布” 的原创性理论，并在国内外学术期刊发表了一系列创新性研究成果。本研究是对此理论的进一步验证及阐释，明确了巨噬细胞SCAP介导的脂质异位沉积在瘦型NAFLD中的重要作用。
