代谢相关脂肪性肝病（Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD），既往称为非酒精性脂肪性肝病（Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD），是以肝细胞脂肪变性和脂质异常贮积为特征的病理综合征。其发病率逐年上升，成为全球范围内重要的公共健康问题。该病可从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化，直至发展为肝癌和肝衰竭。然而，目前临床上缺乏有效的治疗药物，针对特异性靶点研发新型药物显得尤为重要。

近日，重庆医科大学脂质研究中心阮雄中、陈压西教授团队与药学院于超教授团队合作在国际期刊《Advanced Science》在线发表了题为“Guanidine-Derived Polymeric Nanoinhibitors Target the Lysosomal V-ATPase and Activate AMPK Pathway to Ameliorate Liver Lipid Accumulation”的最新研究成果。该研究合成了一系列靶向溶酶体V-ATPase V0结构域的胍基纳米抑制剂库，并解析这类分子在动物MAFLD模型中的治疗作用及其分子机制。

该研究在前期工作基础上，发现胍基化合物不仅是构建递送核酸纳米系统的良好材料，而且具有体重控制和减少肝脏脂质沉积的潜在功能（Adv Sci. 2023 Jul;10(19):e2300502.）。因此，设计并合成了15种胍基化合物库，通过自组装形成系列纳米抑制剂（PGNIs）。PGNIs在细胞和动物模型中均表现出显著的抗MAFLD疗效，且安全性良好，并体现出较好的药物代谢动力学属性。

更重要的是，团队揭示了PGNIs改善小鼠脂肪肝的作用机制：PGNIs通过靶向结合肝细胞溶酶体V-ATPase的ATPV0A1等亚基，抑制了V-ATPase的活性和溶酶体酸化，并进一步激活能量感受器AMPK介导的信号通路，从而减少肝脏中脂肪酸合成并增强了脂解和脂肪酸氧化，最终减轻了肝脏中的脂质沉积。该研究成果揭示了胍基分子发挥药理学作用的新机制，为防治MAFLD药物的研发提供了理论依据。

重庆医科大学药学院博士研究生赵云飞为第一作者，博士生胡科、赵璐璐和硕士研究生王方亮为本文的共同第一作者，重庆医科大学药学院于超教授、脂质研究中心陈压西教授、阮雄中教授为本文共同通讯作者。该工作受到国家自然科学基金、重庆市自然科学基金及技术创新与应用发展专项、重庆医科大学博士生拔尖计划等项目的大力支持。

原文链接：http://doi.org/10.1002/advs.202408906