Advanced Science| 脂质研究中心阮雄中、陈压西教授与药学院于超教授团队合作研发新型胍基分子,揭示其抗MAFLD药理学机制

作者: 时间:2024-11-07 点击数:

代谢相关脂肪性肝病(Metabolic associated fatty liver disease, MAFLD),既往称为非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver diseaseNAFLD),是以肝细胞脂肪变性和脂质异常贮积为特征的病理综合征。其发病率逐年上升,成为全球范围内重要的公共健康问题。该病可从单纯性脂肪肝进展为脂肪性肝炎、肝纤维化和肝硬化,直至发展为肝癌和肝衰竭。然而,目前临床上缺乏有效的治疗药物,针对特异性靶点研发新型药物显得尤为重要。

近日,重庆医科大学脂质研究中心阮雄中陈压西教授团队与药学院于超教授团队合作在国际期刊《Advanced Science》在线发表了题为“Guanidine-Derived Polymeric Nanoinhibitors Target the Lysosomal V-ATPase and Activate AMPK Pathway to Ameliorate Liver Lipid Accumulation”的最新研究成果。该研究合成了一系列靶向溶酶体V-ATPase V0结构域的胍基纳米抑制剂库,并解析这类分子在动物MAFLD模型中的治疗作用及其分子机制。



该研究在前期工作基础上,发现胍基化合物不仅是构建递送核酸纳米系统的良好材料,而且具有体重控制和减少肝脏脂质沉积的潜在功能(Adv Sci. 2023 Jul;10(19):e2300502.)。因此,设计并合成了15种胍基化合物库,通过自组装形成系列纳米抑制剂(PGNIs)。PGNIs在细胞和动物模型中均表现出显著的抗MAFLD疗效,且安全性良好,并体现出较好的药物代谢动力学属性。



更重要的是,团队揭示了PGNIs改善小鼠脂肪肝的作用机制:PGNIs通过靶向结合肝细胞溶酶体V-ATPaseATPV0A1等亚基,抑制了V-ATPase的活性和溶酶体酸化,并进一步激活能量感受器AMPK介导的信号通路,从而减少肝脏中脂肪酸合成并增强了脂解和脂肪酸氧化,最终减轻了肝脏中的脂质沉积。该研究成果揭示了胍基分子发挥药理学作用的新机制,为防治MAFLD药物的研发提供了理论依据。



重庆医科大学药学院博士研究生赵云飞为第一作者,博士生胡科、赵璐璐和硕士研究生王方亮为本文的共同第一作者,重庆医科大学药学院于超教授、脂质研究中心陈压西教授、阮雄中教授为本文共同通讯作者。该工作受到国家自然科学基金、重庆市自然科学基金及技术创新与应用发展专项、重庆医科大学博士生拔尖计划等项目的大力支持。


原文链接:http://doi.org/10.1002/advs.202408906




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