低密度脂蛋白（LDL）是一种密度较低的血浆脂蛋白，正常人空腹血浆中胆固醇的三分之二是和LDL结合（LDL-C）。LDL-C含量太高容易形成动脉粥样硬化，诱发心脏病。巨噬细胞摄取氧化的LDL后可变成泡沫细胞，停留在动脉血管壁内。当血管壁沉积了大量的胆固醇，尤其是胆固醇酯后，逐渐演变成粥样硬化斑块。

低密度脂蛋白的结构示意图

人血浆LDL-C正常范围为0-3.37mmol/L， 其中65%～70%是通过肝脏LDL受体（LDLR）清除。LDLR可识别与结合LDL中的apoB100，但LDLR的发现并不容易。早在1972年，美国德州大学西南医学中心的Michael Brown和Joseph Goldstein两位教授开始展开对家族性高胆固醇血症（FH）的研究，FH患者血浆胆固醇含量异常增高，但胆固醇升高的原因并不清楚。后来两位教授从日本神户大学渡边雄（Watanabe Y）教授那拿到了FH家兔（WHHL家兔），经过不懈努力最终发现了特异性的LDLR，证实LDLR基因缺陷是导致FH的主要致病原因。脂蛋白受体的发现，是脂类代谢研究的里程碑，Brown和Goldstein两位教授因为在胆固醇代谢调节方面作出的重大贡献，于1985年获得诺贝尔生理学与医学奖。

Brown和Goldstein教授

既然LDLR缺陷导致高胆固醇血症，那么LDLR增加是不是能降低血浆胆固醇呢？科学家们发现LDLR蛋白的数量多寡由PCSK9基因决定，而PCSK9基因的发现具有戏剧性。2003年，研究人员在一法国家族中发现PCSK9基因突变，该家族成员血液中胆固醇水平超低。2005年，美国德州大学西南医学中心的Helen Hobbs教授进一步发现携带两个PCSK9基因突变的人出现PCSK9功能性缺失和LDL-C降低，但身体非常健康。科学家们意识到如果采用药物破坏PCSK9蛋白，阻断其对LDLR的降解作用，就能使肝细胞LDLR增多，获得清除血液中LDL-C的超能力，使LDL-C降低到前所未有的水平，从而降低发生动脉粥样硬化的风险。PCSK9抑制剂的问世是人类医药历史上重要的革命性药物，从此人类揭开了治疗高胆固醇血症并降低心脏病发病率的新篇章。